基于肠促胰素的血糖支配：未来 50 年的发展

肠胆细胞氢内酶亦同（Incretin）是一类在腐肉食物物质诱发下，由肾脏内增生细胞氢还原增生的荷尔蒙，可通过推动β细胞氢的血清增生、抑制α细胞氢不适当的细胞氢内酶升糖亦同增生、在短期内胃排空及抑制血清素等多个必需参加本体摄入量稳态通气。

在过去的十年里面，基于肠胆细胞氢内酶亦同的外科口服，以外细胞氢内酶高摄入量亦值得注意酪氨酸 1（GLP-1）特异性对乙酰氨基酚和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑小儿品，强化了对 2 改进型高血压的整体管理制度。迄今的外科同样以外长效 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚、GLP-1 酰胺和坚实血清以一般来说人口比例人组的混小儿品以及胃部脑的可一直输液 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚的微改进型阻碍涡轮机。

尚今后，低剂量或诱发 GLP-1 酰胺有显然成表象。此外，低剂量胆 GLP-1 增生剂如通过 G 细胞氢内胺特异性、氢法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 细胞氢内胺胆汁酸应答特异性（TGR5）迄今仍在科学界之前。

GLP-1 与其它呼吸道荷尔蒙如 YY 酪氨酸、细胞氢内酶高摄入量亦同、胃泌亦同、一般来说胆血清（GIP）、肠胆细胞氢内酶酶酪氨酸、细胞氢内酶泌亦同，血管活性肠酪氨酸（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶应答酪氨酸（PACAP）的结合显然上升 GLP-1 增大摄入量和运动量的震荡。基于肠胆细胞氢内酶亦同外科在其它课题的运用做也受到愈来愈多的关注，如 1 改进型高血压、糖代谢异常、全身性疟疾、多囊卵巢综合征、非酒精性脂质性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂质病毒性（NASH）、甚至中枢神经该系统帕金森氏症发炎等上都。

因此，在尚今后几年基于肠胆细胞氢内酶亦同的外科显然十分以外 2 改进型高血压。这篇文章是 Diabetologia 时尚杂志「尚今后 50 年」社区活动卫报新作里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 时尚杂志创建五十周年（1965–2015）。

基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的「前世和今生」

基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的转型是降糖另行口服坚实科学界极其成功且兼具代表性的例子。在生物体科学界里面挖掘出，低剂量和制剂后血清增生的上升量各不相同，随后挖掘出这一现像的原因是肠胆细胞氢内酶亦同 GIP 和 GLP-1 的起到。科学界者还原和还原了这些酪氨酸荷尔蒙并通过制剂至 2 改进型高血压高血压，由此挖掘出了 GLP-1 的降糖活性。之后，DPP-4 抑小儿品被氢实为提高抑制 GLP-1 的适当必需。

今天，有各不相同类改进型的 DPP-4 抑小儿品可以应用于，尽管其结构上和小儿代动力学稍稍差异，但这些氟卤化物的小儿效学特性和诊断大体上类似于。各种 GLP-1 酰胺已采用各不相同的延长方式上（如交换、脂质酸侧链、阳离子胺生物膜以及还原基于微球的缓效小儿品）。

并不一定，GLP-1 酰胺可以总称短效（主要支配餐后摄入量）和长效（24 小时具备活性、主要支配耐受摄入量及减小餐后摄入量衰减）两种小儿品。各不相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑小儿品的特性使得基于肠胆血清的外科非常为定制。

基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的现状：迄今并能看着的

GLP-1 特异性对乙酰氨基酚课题在在的转型主要集里面在长效小儿品（即每周或非常短时间内注射一次）和非常加便捷的给小儿该系统及注射笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚之前被引进或保持稳定诊断试制之前。鉴于其外科窗较宽，判别为降糖缺点和胃肾脏不良反应中间的平衡，相比既有的氟卤化物，尚今后的长效 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚加大治果而不良反应减小似乎不太显然。

其它以外胃部脑的微改进型阻碍涡轮机，并能连续 6 个年末或非常短时间内释放出来康拉德那酪氨酸。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和坚实血清以一般来说人口比例混的人组剂。这种混小儿品与个别氟卤化物相比军事优势在于整体上能非常好地支配糖类血红细胞氢内（HbA1c）且较 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚单小儿外科羞耻不良反运用做到叛将非常低。

与开发长效氟卤化物/小儿品的转型趋势相对应，大幅度概述其外科潜质甚至短效 GLP-1 酰胺对于支配餐后摄入量也将成同类型。尚今后氟卤化物的同位素较短效小儿品非常短至少 1 ~2 h，这些氟卤化物显然作为长效 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚或酰胺对坚实血清外科的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是羞耻和呕吐的用到叛将非常高。迄今，一周一次的低剂量 DPP-4 抑小儿品也正试图科学界里面。

基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的现状：迄今还并未看着的

给小儿的另行必需

制剂 GLP-1 并能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 酰胺兼具过强的降摄入量震荡，但皮射仍不必使许多高血压摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑小儿品外科，HbA1c

其它给小儿作法以外：诱发小儿品，但胃里面 GLP-1 的连续性增殖震荡显然上限这种作法；消化道或尿道给小儿，过去之前稍稍概述，但不太显然在诊断实践里面运用做；GLP-1 这样一来进入生物体循环该系统（如肺部或制剂）的给小儿必需在尚今后显然必须大幅度概述。

减弱抑制 GLP-1 增生是尚今后值得概述的策略性。迄今针对肾脏 L 细胞氢 G 细胞氢内胺特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上并能支配摄入量，但支配摄入量适当的氟卤化物安全及性差。其它同样以外食物实节省成本，主要是细胞氢内质成分。事实上，肥胖动移植手术抑制 GLP-1 酸度上升了共约 5 – 10 倍，这排斥大力支持诱发抑制 GLP-1 增生的氢心思想，但是迄今还并未挖掘出理想的诱发 L 细胞氢增生 GLP-1 的作法。

可以显然，在尚今后 50 年，基因外科显然达到一个为广泛的诊断运用做水准。通过基因外科应用，细胞氢内酶高摄入量亦同原通过基因外科应用（如借助腺病毒）移出到其它类改进型的细胞氢显然会随之而来抑制 GLP-1 增生增多。

GIP 特异性对乙酰氨基酚和糖皮质激素

由于其并能减弱餐后诱发血清增生的心理起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖口服。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型高血压高血压里面胆血清增生起到十分相对来说，甚至有路透社 GIP 并能上升细胞氢内酶高摄入量亦同水准。在高摄入量动物模改进型里面，化学修饰的 GIP 酰胺兼具一定的降摄入量震荡，但并无法在 2 改进型高血压高血压里面同步进行试制。

同时，在啮齿类动物模改进型里面，GIP 糖皮质激素并能强化细胞氢内酶岛高雅阻拦全身性疟疾转型，但值得注意地，这类卤化物也尚并未在高血压或全身性疟疾高血压里面同步进行试制。鉴于 GIP 在推动血清增生和脂质沉积上都存有大多值得注意的震荡，我们不必肯定 GIP 特异性对乙酰氨基酚或糖皮质激素能发挥外科起到。

双/氢酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类荷尔蒙也有降糖起到。在动物模改进型里面，应答细胞氢内酶高摄入量亦同特异性并能强化全身性疟疾和血清反击。虽然 GIP 和细胞氢内酶高摄入量亦同在 2 改进型高血压和全身性疟疾高血压里面的诊断外科里面似乎并无法发挥显现出足够的事实，但在不久的有朝一日这些荷尔蒙与 GLP-1 联用显然成一种取而代之外科策略性。通过产生混酪氨酸，各种特异性可以氢酸应答或阻断。如胃泌酸通气亦同不至少能应答 GLP-1 也能应答细胞氢内酶高摄入量亦同特异性。混酪氨酸的还原使口服对各不相同特异性的亲和性最优。

三重对乙酰氨基酚可起到做 GLP-1、GIP 和细胞氢内酶高摄入量亦同特异性。理论上来说，联合酪氨酸的起到不应不太好，然而，由于幼体荷尔蒙起到的复杂性以及每种酪氨酸不良反应的振荡，微调混酪氨酸结构上使运动量和摄入量支配达到最佳缺点仍兼具一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前科学界向诊断科学界的过渡到，由于存有群落的差异，在生物体里面必须微调与各不相同特异性亲和性中间的平衡以达到最佳缺点。

来自肾脏的其它口服外科靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被氢实为众所周知的兼具肠胆细胞氢内酶亦同起到的荷尔蒙，其它肾脏来源的物质也参加了糖和热能稳态通气，从而成尚今后的外科靶点。如来源于 L 细胞氢的荷尔蒙酪氨酸 YY（PYY）兼具过强的抑制血清素的震荡，显然为外科全身性疟疾和 2 改进型高血压提供另外的必需。值得注意，由胃ε细胞氢增生的生长亦同，并能推动饥饿。

因此，诱导生长亦同的起到显然成增大运动量的适当策略性。其他呼吸道荷尔蒙，如胃泌亦同、细胞氢内酶泌亦同、腹腔收缩亦同、血管活性肠酪氨酸以及卵巢腺苷酸环化酶应答酪氨酸在心理酸度下可以诱发血清增生。因此，理论上这些荷尔蒙可以用做 2 改进型高血压的外科。

在在有科学界确实，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度上升和摄入量强化有关，显然是通过应答肾脏内增生 L 细胞氢的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些特异性也显然成通过上升 GLP-1 的增生达到外科目的的潜在靶点。之前，愈来愈多的事实确实肾脏乳糖的值得注意并能受到影响细胞氢内酶岛高雅和代谢。因此，通气肾脏细菌的组成也显然成尚今后 2 改进型高血压的外科策略性。

从肥胖移植手术外科成果里面挖掘出的口服外科策略性

有大量 2 改进型高血压高血压通过外科使高血压缓和，因此，有医生提显现出外科可以作为 2 改进型高血压高血压甚至一些焦虑全身性疟疾高血压的有利的外科策略性。但毕竟介入外科围移植手术期的致死叛将高风险、转化成不良及其它并发症，我们十分认为在尚今后 50 年肥胖移植手术将继续转型成一种为广泛运用做外科大作法。然而，迄今的肥胖移植手术并能指导在此之后的科学界，即复制术后血液的的荷尔蒙转变情况的口服外科策略性。

到迄今为止，科学界综合在于肠胆细胞氢内酶亦同 GIP 和 GLP-1。概述肥胖动移植手术高血压缓和的功能显然有助于具体其它潜在的开明外科策略性的因亦同。这些功能以外呼吸道荷尔蒙增生的值得注意、胃肾脏转化成和胆汁酸增生以及肾脏乳糖的转变。此外，肾脏增生的细胞氢因子，如成细胞氢分化生长因子 19 和 21，显然应答肥胖动移植手术摄入量的强化。应用于小儿理学作法找出移植手术随之而来其它因子的转变显然会大幅度试图强化摄入量和运动量。

基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的安全及问题

关于诱导心动过速（至少 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚）的一直安全及性，遭遇细胞氢内酶腺炎、细胞氢内酶腺癌、脑癌、结肠癌、腹腔炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在高风险早另据。然而，在这上都样本之前仍说明了显现出极佳的高风险收益比。

基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的尚今后止痛

迄今，基于肠胆细胞氢内酶亦同的外科主要以外 2 改进型高血压，但各种科学界之前说明了显现出这些口服在其它止痛上都有非常为广阔的现状。基于肠胆细胞氢内酶亦同外科尚今后的一个确切止痛为糖耐量损坏（IGT）或耐受摄入量损坏（IFG）。早另据对于全身性疟疾和糖代谢损坏的青年人，GLP-1 特异性对乙酰氨基酚并能实防高血压的遭遇，外科时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在试制上会 DPP-4 抑小儿品对糖代谢紊乱的幼体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并无法公认为真正的疟疾，因而也无法值得注意的口服外科指征，这也是这类青年人口服外科的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的判别稍稍主观，这种较并不一定的分类作法在尚今后必须反思。

哺乳期高血压病患的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 改进型高血压的高危青年人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也显然从肠胆细胞氢内酶亦同外科里面单单。

迄今，全身性疟疾的遭遇和普及之前达到了普及性感冒的程度。GLP-1 特异性对乙酰氨基酚在在在大多国家被批准用做外科全身性疟疾，在此之后也有非常多这上都的运用做。GLP-1 特异性对乙酰氨基酚既有的剂量和剂改进型能否增大运动量将确实其为全身性疟疾的年老外科作法。这种外科的潜在诱因（一直运动量增大、阻拦高血压和高血压并发症以外全身性事件）需在大改进型诊断实验里面大幅度验证。但疟疾早期的青年人发挥显现出的诱因显然十分在中后期组织损伤之前转型到不可逆转时用到。

在在的一些科学界确实，可以作为 1 改进型高血压高血压血清外科的基本功能外科强化高血压摄入量支配。这种联合外科在尚今后 50 年有否并能继续应用于还将取决于在其它上都有否稍稍改进，如免疫外科或保证了血清给小儿该系统。

基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的各种全身性故事情节的科学界迄今正试图同步进行。如果这些科学界结果说明了有全身性上都的单单，即使摄入量无法相对来说差异，基于肠胆细胞氢内酶亦同的口服显然在冠心病外科里面运用做为广泛。然而，到迄今为止已完成的全身性故事情节试制并未说明了显现出 DPP-4 抑小儿品有相对来说的心脏保护措施起到，大多原因显然是科学界设计、病患同样和试制持续时间的局限性。一直外科或 GLP-1 酰胺有否也发挥如此现在还尚不说明。

之前，中枢神经该系统帕金森氏症发炎尚今后显然成基于肠胆细胞氢内酶亦同外科的一个止痛。大量的科学界证明，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经该系统帕金森氏症疟疾的动物模改进型里面形态学和功能给与强化。在在，也有另据帕金森病高血压的无意识和运动障碍也稍稍强化，从而上会基于肠胆细胞氢内酶亦同疗法在这一课题的外科潜质。

如何加大肠胆细胞氢内酶亦同课题今后的科学界？

自 GLP-1 首次氢实为血清胆泌剂已过去 30 年。许多心理学的认识和外科作法来自于一些坚实科学界。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物学震荡里面许多另行问题将在尚今后给与解答。尚今后 50 年，我们期盼看着非常多基于 GLP-1 及相关酪氨酸特性的外科作法，随着止痛的范围缩减而便至少限于降糖外科，根据高血压的必须同样最佳的外科作法。过去之前用到了许多无与伦比的结果，尚今后一些意料之外的挖掘出显然非常加推动该课题的大幅度转型。

查看信源地址

编者： 杨茜